ARA-290 — пептид для нейропротекции и восстановления нервной ткани

ARA-290 (также известный под названием цибинетид) — это пептид, созданный не с нуля, а путём «разборки» уже существующего гормона на полезную и вредную части. Учёные взяли эритропоэтин — гормон, который организм и фарминдустрия давно используют для стимуляции выработки красных кровяных телец, — и попытались извлечь из него только защитное, восстанавливающее ткани действие, оставив в стороне опасные побочные эффекты. Разберём, как возникла эта идея, как пептид работает и что о нём действительно известно из клинических испытаний.

Откуда он взялся

История ARA-290 начинается с эритропоэтина (ЭПО) — гормона, который организм вырабатывает в почках в ответ на нехватку кислорода, и который заставляет костный мозг производить больше красных кровяных телец. Препараты на основе ЭПО давно применяются в медицине для лечения анемии, но со временем учёные заметили нечто неожиданное: этот гормон защищает не только кровяные клетки. В экспериментах он оказывал заметный лечебный эффект на повреждённые нервы, ткани сердца после инфаркта и клетки мозга при инсульте — то есть проявлял свойства, никак не связанные с производством крови. Проблема была в том, что использовать сам ЭПО для лечения этих состояний оказалось небезопасно: он же продолжал сгущать кровь и повышать риск тромбозов, инсультов и других сосудистых осложнений при длительном применении в высоких дозах.

Ключевой прорыв случился в 2004 году, когда исследовательская группа опубликовала в журнале Science данные о том, что защитное действие ЭПО на ткани и его способность стимулировать выработку крови — это два разных, разделимых свойства одной молекулы, работающих через разные рецепторы. Эту находку развили дальше исследователи Майкл Брайнс и Энтони Черами, работавшие в компании Araim Pharmaceuticals. В 2008 году в журнале PNAS они опубликовали работу, где описали, как инженерным путём выделили из молекулы ЭПО короткий фрагмент — всего 11 аминокислот, взятых с определённого участка гормона (так называемая поверхность спирали B) — и показали, что этот маленький пептид сохраняет защитное действие на ткани, но полностью теряет способность стимулировать образование красных кровяных телец. Так появился ARA-290 — не природная молекула, а результат целенаправленного «отсечения» одной функции гормона от другой.

Как он работает — простыми словами

Представьте, что эритропоэтин — это универсальный ключ, который открывает две разные двери: одну — в «цех» по производству крови, вторую — в «ремонтную мастерскую» повреждённых тканей. Проблема в том, что обе двери находятся рядом, и, открывая нужную вторую дверь, ключ невольно задевает и первую, запуская нежелательные процессы в крови. ARA-290 — это уменьшенная, обточенная версия того же ключа, которая физически подходит только ко второй двери — «ремонтной мастерской» — и вообще не может провернуться в замке первой.

На уровне клеток это выглядит так:

ARA-290 связывается не с обычным рецептором эритропоэтина (тем, что запускает производство крови), а с особым рецепторным комплексом — так называемым рецептором врождённого восстановления (IRR). Это «сборная» структура из двух разных белков-рецепторов, которая появляется на поверхности клеток преимущественно тогда, когда ткань испытывает стресс, воспаление или повреждение — то есть именно там и тогда, где нужна помощь.
Связавшись с этим рецептором, пептид запускает внутри клетки несколько защитных сигнальных цепочек одновременно (включая пути PI3K/Akt и JAK/STAT), которые в сумме говорят клетке «не умирай» и «начинай восстановление».
Одновременно ARA-290 подавляет выработку провоспалительных сигнальных молекул (таких как TNF-α, интерлейкин-1β и интерлейкин-6), которые обычно поддерживают хроническое воспаление и мешают тканям заживать.
Поскольку рецептор врождённого восстановления не задействован в производстве крови, ARA-290 в исследованных дозах не повышает уровень гемоглобина или количество эритроцитов — то есть не несёт того риска сгущения крови, который ограничивает применение обычного эритропоэтина.

Что показали исследования

Здесь стоит сразу обозначить общую картину: ARA-290 прошёл несколько испытаний II фазы на людях, но исследование остановилось именно на этом этапе — испытаний III фазы, необходимых для полноценной регистрации препарата, проведено не было, а компания-разработчик Araim Pharmaceuticals впоследствии прекратила деятельность. Это означает, что имеющиеся данные достаточно последовательны и обнадёживающи, но получены на относительно небольших группах пациентов и не являются финальным доказательством эффективности для широкого клинического применения.

Одно из первых контролируемых испытаний (исследование NARA) включало 22 пациента с саркоидозом — заболеванием, которое часто сопровождается повреждением мелких нервных волокон и хронической болью. Участники получали ARA-290 внутривенно три раза в неделю на протяжении четырёх недель. У группы, получавшей пептид, показатель выраженности симптомов невропатии по специальной шкале снизился в среднем на 11,5 балла против снижения всего на 2,9 балла в группе плацебо — разница была статистически значимой. Позже более крупное исследование II фазы (иногда упоминаемое как испытание NERVARA) охватило уже 64 пациента с саркоидозом, которым в течение 28 дней ежедневно вводили ARA-290 подкожно в одной из трёх доз. При дозе 4 мг было зафиксировано увеличение плотности нервных волокон роговицы глаза на 23% по сравнению с плацебо — это особенно показательный результат, поскольку роговица позволяет напрямую и неинвазивно наблюдать за состоянием мелких нервных окончаний. Пациенты с исходно умеренной и сильной болью также сообщали о клинически значимом её уменьшении. Отдельное 56-дневное исследование у пациентов с диабетом 2-го типа и невропатией показало улучшение показателей углеводного и жирового обмена (в том числе гликированного гемоглобина), значимое уменьшение болевых симптомов по опроснику PainDetect и увеличение плотности нервных волокон роговицы у тех участников, у кого исходно она была снижена. Во всех перечисленных испытаниях исследователи отдельно отмечали отсутствие значимых проблем с безопасностью и, что немаловажно, отсутствие влияния на показатели крови — то самое разделение эффектов, ради которого пептид и создавался.

В каком виде и как его обычно изучают

В клинических испытаниях ARA-290 вводили исследуемым либо внутривенно, либо путём подкожных инъекций — специальных пероральных (таблетированных) форм для этой молекулы не разрабатывалось, поскольку белковые и пептидные препараты такого типа обычно разрушаются в пищеварительном тракте. Регуляторы США и Европы в своё время присвоили пептиду статус орфанного препарата — специальный льготный статус, который выдаётся разработчикам лекарств для редких заболеваний, в данном случае для лечения невропатической боли при саркоидозе. Однако этот статус сам по себе не означает одобрения препарата для медицинского применения: он лишь упрощает и стимулирует дальнейшие исследования. На сегодняшний день ARA-290 остаётся исключительно исследовательским соединением, не зарегистрированным ни для одного клинического показания, а дальнейшая судьба его разработки остаётся неопределённой после прекращения деятельности компании, которая им занималась.

Итог

ARA-290 — это удачный пример того, как можно «разобрать» сложную природную молекулу на составные функциональные части и оставить только нужную. Идея отделить защитное действие эритропоэтина на ткани от его влияния на кровь оказалась научно состоятельной: несколько испытаний II фазы на пациентах с саркоидозом и диабетической невропатией последовательно показали уменьшение боли, восстановление плотности мелких нервных волокон и хороший профиль безопасности без влияния на показатели крови. При этом важно понимать границы того, что уже доказано: испытаний III фазы, которые обычно и определяют, попадёт ли соединение в реальную медицинскую практику, для ARA-290 проведено не было, а разработка приостановилась. Это делает пептид интересным и хорошо изученным на клеточном и раннем клиническом уровне инструментом, но пока не готовым лекарством с подтверждённой долгосрочной пользой.