AOD-9604 — один из немногих пептидов, о которых существует необычно много данных именно потому, что он когда-то всерьёз разрабатывался крупной фармацевтической компанией как полноценное лекарство от ожирения. Через него прошли более 900 участников клинических испытаний — редкость для мира исследовательских пептидов, где чаще всего есть только опыты на клетках и грызунах. При этом итоговая история этого пептида получилась поучительной: она хорошо показывает, как многообещающая идея может не подтвердиться на большой выборке людей. Разберём, откуда взялся AOD-9604, как он должен работать и что на самом деле показали испытания.
Как он работает — простыми словами
Представьте гормон роста как связку из нескольких ключей на одном кольце: один ключ открывает «дверь» роста костей и мышц, другой — «дверь» жирового обмена, третий влияет на уровень сахара в крови. Проблема в том, что при использовании гормона роста целиком поворачиваются сразу все ключи — вместе с полезным жиросжиганием человек получает и нежелательные эффекты со стороны сахара и инсулина. Идея создателей AOD-9604 была простой: отпилить от связки один-единственный ключ, который отвечает именно за работу с жиром, и использовать только его, оставив остальные «двери» закрытыми.
На клеточном уровне это выглядит так:
- AOD-9604 не связывается с обычным рецептором гормона роста на поверхности клеток — тем самым он не запускает цепочку реакций, которая приводит к выработке инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1, вещества, отвечающего за рост тканей) и не влияет на чувствительность клеток к инсулину.
- Он ускоряет липолиз — процесс, при котором запасённый в жировых клетках жир (триглицериды) расщепляется на более простые молекулы и высвобождается для использования организмом как источник энергии.
- Одновременно он тормозит липогенез — обратный процесс образования новых жировых запасов, то есть работает как бы с двух сторон одновременно: и на «расход», и на «приход» жира.
- В экспериментах на животных пептид усиливал работу так называемых бета-3-адренорецепторов — особых «переключателей» на поверхности жировых клеток, которые при активации запускают сжигание жира. Правда, дальнейшие исследования показали, что картина сложнее, чем казалось поначалу: у мышей, у которых эти рецепторы были полностью «выключены» генетически, AOD-9604 всё равно частично сохранял свой быстрый эффект на обмен жиров, а вот эффект на снижение веса при длительном приёме пропадал. Это значит, что точный набор путей, через которые действует пептид, до конца не расшифрован даже сейчас.
Что показали исследования
Путь AOD-9604 через клинические испытания хорошо задокументирован и интересен именно тем, что ранние обнадёживающие результаты не подтвердились на более крупной выборке — редкий случай честной и прозрачной истории неудачи в разработке лекарств. В испытании второй фазы с участием примерно 300 людей с ожирением, получавших пептид перорально в дозе около 1 мг в сутки на протяжении 12 недель, участники в среднем потеряли около 2,6–2,8 кг веса против примерно 0,8 кг в группе плацебо — разница оказалась статистически значимой и выглядела многообещающе. Именно этот результат стал основанием для запуска более крупного, решающего испытания.
Однако в следующем, куда более крупном и продолжительном испытании фазы 2b с участием 536 людей с ожирением, которое длилось уже 24 недели и сравнивало сразу несколько доз пептида с плацебо, ни одна из испытанных дозировок не показала статистически значимого преимущества по снижению веса по сравнению с плацебо. Разработчик — компания Metabolic Pharmaceuticals — официально прекратила разработку AOD-9604 как препарата от ожирения в марте 2007 года именно на основании этого результата. Показательно, что при этом на всех шести проведённых клинических испытаниях с общим числом участников более 900 человек не было зафиксировано повышения уровня ИФР-1, нарушений уровня сахара в крови или значимых проблем с безопасностью — то есть базовая идея «жиросжигание без побочных эффектов гормона роста» подтвердилась, а вот сама сила жиросжигающего эффекта на практике оказалась недостаточной для полноценного лекарства.
Отдельное направление, которое изучается на сегодняшний день, — это возможное влияние AOD-9604 на восстановление хрящевой ткани: в лабораторных экспериментах на клетках хряща (хондроцитах) пептид стимулировал выработку белков, из которых строится здоровый хрящ. Важная оговорка: эти данные получены только в пробирке и на клеточных культурах, крупных исследований на людях по этому направлению пока не проводилось, и говорить о доказанной пользе для суставов преждевременно.
В каком виде и как его обычно изучают
В клинических испытаниях AOD-9604 тестировали в разных формах — внутривенно, перорально в виде капсул и подкожно в виде инъекций, в рамках протоколов, изучаемых специалистами, с дозами от долей миллиграмма до нескольких десятков миллиграммов в сутки в зависимости от конкретного исследования. Важно понимать регуляторный статус пептида: он никогда не был одобрен как лекарственный препарат ни в одной стране мира, хотя в США ему в своё время присвоили статус «в целом признан безопасным» (GRAS) применительно к использованию в пищевых добавках — это отдельная и гораздо менее строгая категория, чем одобрение лекарства. При этом Всемирное антидопинговое агентство относит AOD-9604 к запрещённым веществам в спорте.
Итог
AOD-9604 — редкий пример пептида, чья история разработки прошла полный путь от лабораторной идеи до крупных клинических испытаний с участием сотен людей, что само по себе говорит о серьёзности первоначальных научных ожиданий. Идея разделить «хорошие» и «плохие» эффекты гормона роста оказалась в целом верной с точки зрения безопасности — пептид не вызывал побочных эффектов, характерных для полноценного гормона роста. Но с точки зрения эффективности итоговый результат честно можно назвать разочаровывающим: решающее, самое крупное исследование не подтвердило клинически значимого снижения веса по сравнению с плацебо, и разработка препарата была официально остановлена ещё в 2007 году. Это не отменяет интереса исследователей к отдельным направлениям, например к возможному влиянию на восстановление хрящевой ткани, но эти данные пока ограничены лабораторными экспериментами и не подкреплены исследованиями на людях.
